INDICAZIONI Trattamento delle schizofrenie, degli stati paranoidi e della mania. P sicosi tossiche (amfetamine, LSD, cocaina, ecc.). Sindromi mentali org aniche accompagnate da delirio. Disturbi d'ansia se particolarmente gr avi e resistenti alla terapia con ansiolitici tipici. Depressione se a ccompagnata da agitazione e delirio, per lo piu' in associazione con a ntidepressivi. Vomito e singhiozzo incoercibili. Trattamento dei dolor i intensi generalmente in associazione con analgesici stupefacenti. Me dicazione pre-anestetica.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR Ipersensibilita' verso i componenti o verso altre sostanze strettament e correlate dal punto di vista clinico. Stati comatosi specie quelli c ausati da sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale ( alcool, barbiturici, oppiacei, ecc.). Pazienti con sospetto o riconosc iuto danno cerebrale sottocorticale. Gravi stati di depressione, discr asie ematiche, affezioni epatiche e renali. Il prodotto non e' indicat o nella prima infanzia. Feocromocitoma, miastenia grave e epilessia no n trattata. Allattamento al seno. Il rischio di effetti dannosi a cari co del feto a seguito di somministrazione della clorpromazina non e' e scluso; pertanto l'uso del Prozin in gravidanza e' da riservare, a giu dizio del medico, ai casi di assoluta necessita'. Le fiale di Prozin c ontengono potassio metabisolfito e sodio solfito; tali sostanze posson o provocare in soggetti sensibili e particolarmente negli asmatici rea zioni di tipo allergico ed attacchi asmatici gravi.
POSOLOGIA Il dosaggio della clorpromazina deve essere strettamente individualizz ato in rapporto all'eta' del paziente, alla natura e alla gravita' del l'affezione, alla risposta terapeutica e alla tollerabilita' del farma co. E' sempre consigliabile iniziare con dosaggi bassi, aumentando pro gressivamente le dosi. Usualmente l'intervallo terapeutico e' di 6-8 o re. Nell'impiego parenterale non superare i 25 mg nelle prime 24 ore s alvo nei casi in cui non sia strettamente indispensabile a giudizio de llo specialista. A titolo di esempio si fornisce il seguente schema di massima. Nel trattamento dei disordini psichiatrici il dosaggio e' es tremamente vario. In genere nei pazienti ambulatoriali e con sintomi d i lieve o media gravita' sono necessari 30-75 mg per os suddivisi nel corso della giornata. Il dosaggio puo' essere quindi aumentato fino ad ottenere l'effetto terapeutico desiderato. Successivamente esso puo' essere gradualmente ridotto fino a determinare la dose di mantenimento . In caso di necessita' il trattamento puo' essere iniziato per via i. m. con 25 mg che puo' essere eventualmente ripetuto se necessario. Pas sare quindi alla via orale. Nei pazienti ospedalizzati possono essere necessarie, sia per os che per i.m., dosi sensibilmente superiori a se conda del giudizio dello specialista. Nei bambini il dosaggio consigli ato e' di 1 mg/kg/die ripetuto se necessario, 2-3 volte al giorno. Vom ito: 25-50 mg per via i.m. ripetuti eventualmente 2-3 volte al giorno. Ottenuto l'effetto terapeutico, la terapia, se necessaria, deve esser e continuata per via orale. Singhiozzo incoercibile: 25-50 mg 2-3 volt e al giorno. Medicazione pre-anestetica: 25-50 mg per os, 12,5-25 mg p er i.m. qualche ora prima dell'intervento. In caso di somministrazione intramuscolare diluire il contenuto di una fiala con soluzione fisiol ogica sterile fino a portare la soluzione a 5-6 ml. Per la somministra zione endovenosa diluire il contenuto di una fiala nel liquido usato p er la fleboclisi. In ogni caso passare appena possibile alla via orale . Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attenta mente stabilita dal medico che dovra' valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.
AVVERTENZE Speciale attenzione richiede l'impiego di tale sostanza nei bambini so prattutto durante una malattia infettiva o in caso di intervento chiru rgico o di vaccinazione, in quanto in tali condizioni e' stata riscont rata una piu' elevata incidenza di reazioni extrapiramidali. L'effetto antiemetico dei fenotiazinici puo' mascherare i segni di iperdosaggio di altri farmaci o puo' rendere piu' difficile la diagnosi di concomi tanti affezioni specie del tratto digerente o del SNC come l'ostruzion e intestinale, i tumori cerebrali, la sindrome di Reye. Per questo mot ivo tali sostanze debbono essere usate con prudenza in associazione ad antiblastici che a dosi tossiche possono provocare vomito. Poiche' il rischio di discinesie persistenti tardive e' stato correlato con la d urata della terapia, il trattamento cronico con neurolettici deve esse re riservato a quei pazienti con affezioni che rispondano al farmaco e per i quali non e' possibile un'appropriata terapia alternativa. Le d osi e la durata del trattamento dovrebbero essere quelle minime per ot tenere una soddisfacente risposta clinica. Se compaiono segni o sinto mi della discinesia tardiva nel corso della terapia sospendere la somm inistrazione. In generale le fenotiazine non producono dipendenza psic hica. Tuttavia, a seguito di brusca interruzione, possono comparire na usea, vomito, vertigini, tremori, irrequietezza motoria. Speciale atte nzione va posta ai pazienti con depressione psichica ovvero durante la fase maniacale delle psicosi cicliche per la possibilita' di un rapid o cambiamento del tono dell'umore verso la depressione. In corso di tr attamento con farmaci antipsicotici e' stato riportato un complesso di sintomi, potenzialmente fatale, denominato Sindrome Neurolettica Mali gna. Manifestazioni cliniche di tale sindrome sono: iperpiressia, rigi dita' muscolare, acinesia, disturbi vegetativi (irregolarita' del pols o e della pressione arteriosa, sudorazione, tachicardia, aritmie); al terazioni dello stato di coscienza che possono progredire fino allo st upore e al coma. Il trattamento della S.N.M. consiste nel sospendere i mmediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali e nell'istituire una terapia sintomatica inten siva (particolare cura deve essere posta nel ridurre l'ipertermia e ne l correggere la disidratazione). Qualora venisse ritenuta indispensabi le la ripresa del trattamento con antipsicotici, il paziente deve ess ere attentamente monitorato. In corso di terapia si informi il proprio medico nel caso si accerti uno stato di gravidanza; occorre altresi' consultarlo qualora si desideri procedere all'allattamento materno o s i voglia iniziare una gravidanza. Nelle pazienti che allattano, occorr e decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o viceversa, proseguire l'allattamento evitando la sommini strazione del medicinale. Come con tutti i neurolettici i pazienti tra ttati con clorpromazina devono essere tenuti sotto diretto controllo m edico. Per le sue proprieta' farmacologiche il prodotto deve essere us ato con particolare cautela negli anziani, nei soggetti portatori di a ffezioni cardiovascolari, malattie polmonari acute e croniche, glaucom a, ipertrofia prostatica ed altre malattie stenosanti dell'apparato di gerente ed urinario e morbo di Parkinson. In caso di ipotensione non u tilizzare adrenalina che puo' determinare un ulteriore abbassamento de lla pressione arteriosa. Usare con cautela nei pazienti con malattie c ardiovascolari o con una storia famigliare di prolungamento QT. Evitar e una terapia concomitante con altri neurolettici. Dosi protratte nel tempo determinano un aumento del livello plasmatico della prolattina c on possibili effetti sugli organi bersaglio. I prodotti contenenti fen otiazine debbono pertanto essere usati con le opportune attenzioni nel le donne con neoplasie mammarie. Durante la terapia, specie se prolung ata o ad alte dosi, bisogna tenere sempre presente l'evenienza di effe tti collaterali a carico del SNC, del fegato, del midollo osseo, dell' occhio e dell'apparato cardiovascolare ed e' quindi necessario eseguir e periodici controlli clinici e di laboratorio. In particolare dal mom ento che con i derivati fenotiazinici sono state descritte alterazioni della crasi ematica e' consigliabile durante la terapia cronica con P rozin eseguire periodicamente un esame emocromocitometrico. Cosi' come sono opportuni ripetuti controlli della funzione renale ed epatica. I pazienti trattati con alte dosi di clorpromazina e che devono essere sottoposti ad interventi operatori abbisognano di dosaggi inferiori di anestetici e di farmaci depressori del sistema nervoso centrale. Gli effetti sulla crasi ematica debbono essere particolarmente seguiti tra la quarta e la dodicesima settimana. L'esordio di una discrasia puo' essere tuttavia improvviso e quindi la comparsa di manifestazioni infi ammatorie a carico della bocca e delle prime vie aeree deve essere seg uita immediatamente da opportuni controlli ematologici. Le fenotiazine aumentano lo stato di rigidita' muscolare in individui affetti da mor bo di Parkinson o forme simili o da altri disturbi motori; esse posson o inoltre abbassare la soglia convulsiva e facilitare la comparsa di c risi epilettiche. I pazienti in trattamento con fenotiazine debbono ev itare l'eccessiva esposizione alla luce solare, ricorrendo, se necessa rio, all'uso di speciali creme protettive. Usare con cautela in sogget ti esposti a temperature particolarmente alte o basse in quanto le fen otiazine possono compromettere gli ordinari meccanismi di termoregolaz ione. In studi clinici randomizzati versus placebo condotti in una pop olazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici ati pici e' stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di e venti cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non e' noto. Non puo' essere escluso un aumento del rischio per altri anti psicotici o in altre popolazioni di pazienti. Prozin deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per stroke.
INTERAZIONI L'associazione con altri psicofarmaci richiede speciale cautela e vigi lanza da parte del medico per evitare inattesi, indesiderati effetti d a interazione. Tenuto conto delle loro proprieta' fondamentali, le fen otiazine possono variamente interferire con numerosi gruppi di farmaci . Tra questi: Sostanze che deprimono il SNC: barbiturici, ansiolitici, anestetici, antistaminici, analgesici, oppiacei. In caso di associazi one evitare dosaggi elevati e controllare accuratamente il paziente pe r evitare un'eccessiva sedazione o depressione centrale. Anticonvulsiv anti: per il noto effetto delle fenotiazine sulla soglia convulsiva, n ei soggetti epilettici puo' rendersi necessario un aggiustamento della terapia specifica. Il rispettivo dosaggio dei farmaci in caso di asso ciazione deve essere accuratamente determinato essendo possibile tra l 'altro, che le fenotiazine riducano il metabolismo della fenilidantoin a, accentuandone la tossicita', e che i barbiturici, al pari di altri induttori enzimatici a livello microsomiale, possono accentuare il met abolismo delle fenotiazine. Litio: il litio puo' ridurre la concentraz ione della clorpromazina nel plasma e inoltre aumentare il rischio di reazioni di tipo extrapiramidale. E' segnalato un caso di fibrillazion e ventricolare in seguito alla sospensione del litio nel corso di una terapia in associazione con la clorrpromazina. Sebbene raramente, l'as sociazione con fenotiazine ha determinato una encefalopatia acuta. Se presente febbre di natura non determinata insieme ad effetti indesider ati di natura extrapiramidale la somministrazione del litio e del Proz in deve essere sospesa. Antiipertensivi: l'interazione con farmaci usa ti nella terapia dell'ipertensione comporta un aumento dell'effetto ip otensivo. Tuttavia le fenotiazine possono antagonizzare gli effetti de lla guanetidina e farmaci simili. Anticolinergici: cautela richiede l' associazione di fenotiazine e farmaci parasimpaticolitici che puo' fav orire la comparsa di caratteristici effetti collaterali. Gli anticolin ergici possono ridurre l'azione antipsicotica del Prozin. Farmaci ad a ttivita' leucopenizzante: per il sinergico effetto depressivo sulla cr asi ematica le fenotiazine non devono essere associate a fenilbutazone , derivati tiouracilici ed altri farmaci potenzialmente mielotossici. Metrizamide: tale sostanza aumenta il rischio di convulsioni da fenoti azina. E' necessario quindi sospendere la terapia almeno 48 ore prima di un esame mielografico e la somministrazione non deve essere ripresa prima di 24 ore dall'esecuzione di questo. Alcool: e' sconsigliabile l'assunzione di alcool durante la terapia in quanto puo' facilitare gl i effetti collaterali centrali da fenotiazine. Lisuride, Pergolide e L evodopa: gli effetti di tali sostanze sono specificatamente antagonizz ati dalle fenotiazine; di cio' si tenga conto nei soggetti con morbo d i Parkinson. Antiacidi: evitare l'ingestione del prodotto assieme ad a ntiacidi o altre sostanze che possano ridurre l'assorbimento delle fen otiazine. Interazioni con i tests di laboratorio: i metaboliti urinari delle fenotiazine possono impartire una colorazione scura alle urine e dare false risposte positive ai tests dell'amilasi, dell'urobilinoge no, delle uroporfirine, dei porfobilinogeni e dell'acido 5-idrossi-ind olacetico. Nelle donne in trattamento con fenotiazine sono stati segna lati falsi positivi ai tests di gravidanza. Antidiabetici: poiche' la clorpromazina puo' causare iperglicemia il dosaggio degli ipoglicemizz anti orali o dell'insulina deve essere accuratamente determinato. Anti aritmici: i neurolettici possono indurre alterazioni del tracciato ECG come il prolungamento dell'intervallo QT. Quando i neurolettici sono somministrati in concomitanza con farmaci che prolungano il QT il risc hio di insorgenza di aritmine cardiache aumenta. Essi devono essere us ati con cautela nei pazienti che assumono sostanze come gli antiaritmi ci che hanno effetti simili. Antidepressivi: l'associazione di fenotia zine e antidepressivi triciclici accentua gli effetti antimuscarinici. Deferossamina: la somministrazione della deferossamina e della proclo rperazina ha determinato una encefalopatia metabolica transitoria. E' possibile che tale situazione possa verificarsi anche con la clorproma zina, poiche' questa mostra molte delle attivita' farmacologiche della proclorperazina. Non somministrare in concomitanza con farmaci che de terminano alterazioni degli elettroliti. Studi sul metabolismo di clor promazina hanno individuato due isoenzimi CYP2D6 e CYP1A2 coivolti nel metabolismo da clorpromazina a 7-idrossi-clorpromazina. Sono inibitor i del CYP2D6 (principale isoenzima coinvolto nel metabolismo della clo rpromazina): gli antidepressivi, il metadone, la chinidina, gli anti H 2, la codeina, l'alprenololo, gli antimalarici. Sono inibitori del CYP 1A2: gli inibitori della ricaptazione della 5HT, i fluorochinolonici, le xantine metilate, il warfarin.
EFFETTI INDESIDERATI Sistema Nervoso Centrale: con l'uso di fenotiazine possono verificarsi , specie durante le prime settimane di terapia, sedazione e sonnolenza che per lo piu' scompaiono con la prosecuzione della cura o con una o pportuna riduzione del dosaggio. Altri effetti comportamentali che si sono manifestati con varia frequenza sono insonnia, irrequietezza, ans ia, euforia, agitazione psicomotoria, depressione dell'umore o aggrava mento dei sintomi psicotici. All'attivita' anticolinergica delle fenot iazine e' dovuta l'eventuale comparsa di secchezza delle fauci, midria si, turbe della visione, stipsi, ritenzione urinaria ed altri segni di ridotta attivita' parasimpatica. Sono inoltre possibili convulsioni e modificazioni della temperatura corporea. Un aumento significativo e non altrimenti spiegabile della temperatura corporea puo' essere dovut o ad intolleranza verso il prodotto; in tal caso e' necessario interro mpere la terapia. Per la depressione del centro della tosse possono ve rificarsi affezioni ab ingestis. Reazioni di tipo extrapiramidale sono comuni durante il trattamento con fenotiazine. Esse sono ordinariamen te rappresentate da distonie muscolari, acatisia, sindromi pseudo-park insoniane e discinesie persistenti tardive. Le distonie e l'acatisia s ono piu' frequenti nei bambini, mentre i segni di parkinsonismo preval gono negli anziani soprattutto se portatori di lesioni organiche cereb rali. Le distonie comprendono spasmi dei muscoli del collo e del tronc o fino al torcicollo e all'opistotono, crisi oculogire, trisma, protru sione della lingua e spasmi carpo-podalici. Queste reazioni compaiono molto precocemente e scompaiono entro 24-48 ore dalla sospensione dell a terapia. Molto raramente le distonie possono determinare laringospas mo associato a cianosi e asfissia. L'acatisia e' caratterizzata da irr equietezza motoria e talora da insonnia. Piu' frequente nei primi gior ni di terapia, puo' comparire anche tardivamente. I disturbi spesso re grediscono spontaneamente; in caso contrario possono essere ben contro llati riducendo il dosaggio o associando un anticolinergico antiparkin son. Le sindromi pseudo-parkinsoniane (acinesia, rigidita', tremore a riposo, ecc.) sono per lo piu' sensibili ai farmaci specifici; nei cas i persistenti puo' essere necessaria la riduzione del dosaggio o la so spensione del trattamento. Le discinesie persistenti tardive si manife stano per lo piu' durante terapia a lungo termine e con alti dosaggi, anche nel periodo successivo alla sospensione del farmaco. Sono colpit i con maggiore frequenza gli anziani e le donne. Consistono in movimen ti ritmici della lingua, delle labbra e del volto, piu' raramente dell e estremita', e sono generalmente precedute da fini movimenti vermicol ari della lingua. La sospensione della terapia puo' impedire lo svilup po della sintomatologia, della quale non si conosce tuttavia una terap ia specifica. La riduzione periodica del dosaggio dei neurolettici, se clinicamente possibile, puo' aiutare a riconoscere precocemente l'ins orgenza di discinesia tardiva. Molto raramente puo' comparire distonia tardiva non associata con la discinesia tardiva. E' caratterizzata da movimenti coreici o movimenti distonici ad insorgenza ritardata, spes so persistente ed ha la potenzialita' di divenire irreversibile. Appar ato cardiovascolare: ipotensione, tachicardia, vertigini, manifestazio ni sincopali sono abbastanza comuni in pazienti che assumono fenotiazi ne. Poiche' sono piu' frequenti e gravi per via parenterale, l'iniezio ne deve essere eseguita in clinostatismo, mantenendo il paziente in ta le posizione da 30 a 60 minuti. Gli effetti ipotensivi sono piu' evide nti nei soggetti con feocromocitoma e insufficienza della mitrale. Son o possibili alterazioni del tracciato elettrocardiografico. Sono stati osservati con Prozin o altri farmaci della stessa classe casi rari di prolungamento del QT, aritmie atriali, blocco AV, aritmie ventricolar i come torsione di punta, tachiacardia ventricolare, fibrillazione ven tricolare ed arresto cardiaco. Casi molto rari di morte improvvisa. Ap parato emopoietico: gli effetti sulla crasi ematica sono piuttosto rar i, ma gravi. Essi comprendono leucopenia, agranulocitosi, trombocitope nia, porpora, anemia emolitica ed anemia aplastica. Cute: sono possibi li reazioni d'ipersensibilita' (generale o da contatto) e fotosensibil ita', che per lo piu' sono rappresentate da eritemi, orticaria, eczemi , dermatiti esfoliative. Nelle terapie a lungo termine sono state segn alate pigmentazioni brune specie nelle zone foto esposte. Sistema endo crino ed effetti sul metabolismo: le fenotiazine possono provocare ipe rprolattinemia, riduzione degli estrogeni, del progesterone e delle go nadotropine ipofisarie. Come conseguenza possono comparire nelle donne ingrossamento e tensione mammaria, lattazione abnorme, amenorrea e ne ll'uomo ginecomastia e riduzione del volume testicolare, impotenza. Al tri effetti possibili sono un aumento del peso corporeo, edema perifer ico, iperglicemia e glicosuria. Reazioni d'ipersensibilita': oltre a q uelle cutanee ed ematologiche si puo' verificare con varia frequenza u n ittero colestatico, clinicamente simile ad una epatite infettiva e c aratterizzato da iperbilirubinemia, ipertransaminasemia, aumento della fosfatasi alcalina ed eosinofilia. In caso di segni o sintomi di soff erenza epatica la terapia deve essere immediatamente sospesa. Altre re azioni d'ipersensibilita' sono rappresentate da edema laringeo o angio neurotico, laringospasmo, broncospasmo, reazioni anafilattiche, sindro mi tipo lupus eritematoso sistemico. Occhio: in caso di terapia protra tta e' stata segnalata la comparsa nella cornea e nel cristallino di m ateriale particellare di natura non determinata che in certi pazienti ha determinato deficit visivo. Retinopatia pigmentaria. Poiche' sembra che i danni oculari siano in relazione con il dosaggio e la durata de lla terapia si suggerisce che i pazienti in trattamento con alte dosi o da lungo tempo siano controllati periodicamente. Altro: Sindrome Neu rolettica Maligna. Danno epatico e renale: come con tutte le fenotiazi ne in pazienti in trattamento prolungato con clorpromazina si puo' svi luppare "polmonite silente".
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza. Nell'ulteriore pe riodo il prodotto deve essere usato solo quando ritenuto essenziale e sempre sotto il diretto controllo del medico. Poiche' le fenotiazine p assano nel latte materno, le donne in trattamento debbono essere avver tite di non intraprendere l'allattamento al seno. Quando impiegato com e antiemetico il prodotto deve essere usato in gravidanza solo nei cas i di sintomatologia conclamata per la quale non sia possibile un inter vento alternativo e non nei frequenti e semplici casi di emesi gravidi ca e tanto meno ai fini preventivi di essa.
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