CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA Fenotiazine con struttura piperazinica.
INDICAZIONI Nel trattamento delle schizofrenie, degli stati paranoidi e della mani a. Nelle psicosi tossiche (amfetamine, LSD, cocaina, etc.). Nelle sind romi mentali organiche accompagnate da delirio. Nei disturbi d'ansia s e particolarmente gravi e resistenti alla terapia con ansiolitici tipi ci. Nella depressione se accompagnata da agitazione e delirio, per lo piu' in associazione con antidepressivi. Nel vomito e nel singhiozzo i ncoercibile. Nel trattamento dei dolori intensi generalmente in associ azione con analgesici stupefacenti.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipien ti: stati comatosi specie quelli causati da sostanze ad azione depress iva sul sistema nervoso centrale (alcool, barbiturici, oppiacei, ecc.) ; pazienti con sospetto o riconosciuto danno cerebrale sottocorticale; gravi stati di depressione; discrasie ematiche; affezioni epatiche. L a sicurezza d'impiego del prodotto nei soggetti di eta' inferiore a 12 anni non e' stata stabilita, per cui l'uso nei bambini non e' raccoma ndato.
POSOLOGIA Il dosaggio deve essere individualizzato a seconda della gravita' del caso e della risposta al farmaco. E' sempre consigliabile tuttavia ric orrere alla dose minima efficace, poiche' le pur rare manifestazioni c ollaterali presentano un aumento di frequenza e di gravita' proporzion ale all'aumento del dosaggio. La necessita' di continuare il trattamen to deve essere rivalutata periodicamente. A titolo esemplificativo si propone il seguente schema: Via orale: Per il trattamento di pazienti ambulatoriali (adulti e giovani di eta' superiore a 12 anni) il dosagg io medio e' di 4-8 mg tre volte al giorno ovvero di 8-16 mg due volte al giorno. Nei pazienti ospedalizzati la usuale dose orale di perfenaz ina e' di 8-16 mg 2-4 volte al di' ovvero di 8-32 mg due volte al di'. In ogni caso non bisogna superare per via orale i 64 mg di perfenazin a al giorno. L'azione antiemetica si ottiene con dosaggi medi di 8-12 mg suddivisi durante la giornata. Via parenterale: tale via e' indicat a nei casi in cui si desidera un rapido effetto terapeutico. La dose m edia e' di 1-2 fiale da 5 mg al di' ad un intervallo di almeno 6 ore. La dose massima e' 15 mg nei pazienti ambulatoriali e 30 mg in quelli ospedalizzati. Nei casi di assoluta urgenza le fiale possono essere in iettate per via endovenosa previa diluizione in acqua distillata o in soluzione fisiologica nella proporzione 1:9. Nel trattamento dei pazie nti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovra' valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati .
AVVERTENZE Gli effetti sulla crasi ematica debbono essere particolarmente seguiti tra la quarta e la dodicesima settimana di trattamento. L'esordio di una discrasia puo' essere tuttavia improvviso e quindi la comparsa di manifestazioni infiammatorie a carico della bocca e delle prime vie ae ree deve essere seguita immediatamente da opportuni controlli ematolog ici. A seguito di brusca interruzione di una terapia con alte dosi pos sono comparire gastrite, nausea, vomito, vertigini, tremori, irrequiet ezza motoria. Studi suggeriscono che tali sintomi possono essere ridot ti con la somministrazione continuata di agenti antiparkinson per alcu ne settimane dopo l'interruzione del trattamento con le fenotiazine. S peciale attenzione va posta nei pazienti con depressione psichica, ovv ero durante la fase maniacale delle psicosi cicliche, per la possibili ta' di un rapido cambiamento del tono dell'umore verso la depressione. L'effetto antiemetico dei fenotiazinici puo' mascherare i segni di ip erdosaggio di altri farmaci o puo' rendere piu' difficile la diagnosi di concomitanti affezioni specie del tratto digerente o del sistema ne rvoso centrale come l'ostruzione intestinale, i tumori cerebrali, la s indrome di Reye. Per questo motivo tali sostanze debbono essere usate con prudenza in associazione ad antiblastici che a dosi tossiche posso no provocare vomito. I neurolettici determinano un aumento del livello plasmatico della prolattina con possibili effetti sugli organi bersa glio. Nei pazienti trattati con neurolettici si puo' sviluppare discin esia tardiva. I pazienti piu' anziani sono maggiormente a rischio dell a malattia. Sia il rischio di sviluppare la sindrome che la possibilit a' che essa divenga irreversibile aumentano con la durata del trattame nto e con la dose totale cumulativa di neurolettici somministrata al p aziente. Comunque, sebbene meno frequentemente, la sindrome puo' svilu pparsi anche dopo periodi relativamente brevi di terapia con basse dos i. Se il trattamento neurolettico viene eliminato, la discinesia tardi va puo' avere una remissione, parziale o completa. Il trattamento neur olettico di per se puo' comunque sopprimere (o eliminare parzialmente) i segni e i sintomi della sindrome, e pertanto mascherare l'avanzare della malattia. Se in un paziente appaiono i segni e i sintomi della d iscinesia tardiva, si deve considerare di sospendere il farmaco. Comun que, alcuni pazienti possono necessitare del trattamento anche in pres enza della sindrome. Le fenotiazine aumentano lo stato di rigidita' mu scolare in individui affetti dal morbo di Parkinson o forme simili o d a altri disturbi motori. La perfenazina puo' abbassare la soglia delle convulsioni in soggetti predisposti. Deve essere utilizzata con prude nza in situazioni di astinenza da alcool e in soggetti con patologia c onvulsiva. Se il paziente e' in trattamento con farmaci anticonvulsiva nti, puo' essere necessario un aumento della dose di tali farmaci quan do vengono utilizzati unitamente. In corso di trattamento con farmaci antipsicotici e' stato riportato un complesso di sintomi, potenzialmen te fatale, denominato sindrome neurolettica maligna. Il trattamento de lla SNM consiste nel sospendere immediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali e nell'istitu ire una terapia sintomatica intensiva (particolare cura deve essere po sta nel ridurre l'ipertermia e nel correggere la disidratazione). Qual ora venisse ritenuta indispensabile la ripresa del trattamento con ant ipsicotici, il paziente deve essere attentamente monitorato. Se si man ifesta ipotensione, non si deve somministrare epinefrina, poiche' la s ua azione e' bloccata e parzialmente invertita dalla perfenazina. Se o ccorre un vasopressore utilizzare la norepinefrina. Ipotensione acuta e grave si e' verificata con l'uso di fenotiazine, in particolar modo in pazienti con insufficienza mitralica o feocromocitoma. Come per tut ti i derivati della fenotiazina, la perfenazina non deve essere utiliz zata indiscriminatamente. Alcuni degli effetti indesiderati della perf enazina tendono a comparire piu' frequentemente quando vengono sommini strate dosi elevate. I pazienti in trattamento con fenotiazine debbono evitare l'eccessiva esposizione alla luce solare ricorrendo, se neces sario, all'uso di speciali creme protettive. Usare con cautela in sogg etti esposti a temperature troppo alte o troppo basse in quanto le fen otiazine possono compromettere gli ordinari meccanismi di termoregolaz ione. Un aumento della temperatura corporea, non diversamente spiegabi le, puo' suggerire l'esistenza di intolleranza alla perfenazina; in ta l caso il prodotto deve essere sospeso. Pazienti, prossimi ad un inter vento chirurgico, trattati con dosi elevate di fenotiazine, devono ess ere attentamente controllati per possibili fenomeni ipotensivi. Evitar e una terapia concomitante con altri neurolettici. Durante la fase pos t-operatoria in pochi pazienti in trattamento con fenotiazine si e' ve rificata aspirazione di vomito. Anche se non e' stata stabilita una re lazione causale, questa possibile evenienza deve essere tenuta in cons iderazione durante la gestione postperatoria. Usare con cautela in paz ienti trattati con atropina o simili a causa degli effetti anticoliner gici additivi e anche in pazienti che saranno esposti a temperatire pa rticolarmente alte o a insetticidi fosforo-organici. Deve essere evita to l'uso di alcool, in quanto potrebbe potenziare gli effetti del farm aco, compresa ipotensione. Poiche' le fenotiazine influiscono su molte funzioni organiche, il loro uso sicuro ed efficace richiede un pretra ttamento e periodici test di laboratorio, soprattutto durante trattame nti ad alte dosi o prolungati. Periodicamente devono essere controllat i la conta dei globuli rossi e la funzionalita' epatica e renale. Se c 'e' il sospetto che il farmaco induca effetti cardiovascolari, deve es sere fatto un elettrocardiogramma. Usare con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari o con storia familiare di prolungamento QT. L 'uso di fenotiazine in pazienti con ridotta funzionalita' renale richi ede cautela. Utilizzare con cautela in pazienti con insufficienza resp iratoria dovuta ad infezioni polmonari, o con patologie respiratorie c roniche quali asma grave o enfisema. Deve essere tenuta presente la po ssibilita' di danno epatico, depositi corneali e lenticolari e di disc inesia irreversibile. La possibilita' di suicidio nei pazienti depress i perdura durante il trattamento e fino a remissione significativa dei sintomi. Deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di ris chio per stroke. La fiala contiene sodio metabisolfito; tale sostanza puo' provocare in soggetti sensibili e particolarmente contengono latt osio non sono quindi adatte per i soggetti con deficit di lattasi, gal attosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
INTERAZIONI Tenuto conto delle loro proprieta' fondamentali, le fenotiazine posson o variamente interferire con numerosi gruppi di farmaci. Tra questi: S ostanze che deprimono il sistema nervoso centrale: barbiturici, ansiol itici, anestetici, antistaminici, meperidina ed altri analgesici oppia cei. In caso di associazione usare cautela per evitare sovradosaggio e controllare accuratamente il paziente per evitare una eccessiva sedaz ione o depressione centrale. Anticonvulsivanti: per il noto effetto de lle fenotiazine sulla soglia convulsiva, nei soggetti epilettici puo' rendersi necessario un aggiustamento della terapia specifica. Il rispe ttivo dosaggio dei farmaci in caso di associazione deve essere accurat amente determinato essendo possibile, tra l'altro, che le fenotiazine riducano il metabolismo della fenilidantoina, accentuandone la tossici ta', e che i barbiturici, al pari di altri induttori enzimatici a live llo microsomiale, possano accentuare il metabolismo delle fenotiazine. Occorre usare cautela in caso di somministrazione concomitante di per fenazina e fenitoina. Gli antipsicotici possono provocare un aumento o una diminuzione dei livelli sierici di fenitoina. Litio: raramente l' associazione con fenotiazine ha deterMinato un'encefalopatia acuta. An tiipertensivi: tenuto conto degli effetti delle fenotiazine sul sistem a nervoso autonomo e sulla pressione, l'interazione con farmaci usati nella terapia dell'ipertensione puo' essere variabile. In particolare le fenotiazine possono antagonizzare gli effetti della guanetidina e f armaci simili. Questa interazione puo' essere meno grave con la perfen azina che con altre fenotiazine. Se e' noto l'antagonimo con guanetidi na, puo' essere opportuno aumentare la dose di guanetidina o sostituir la con un altro farmaco antiipertensivo. D'altro canto, l'uso concomit ante di fenotiazine con metildopa e beta-bloccanti, utilizzati nell'ip ertensione, puo' potenziare l'effetto ipotensivo, per cui le fenotiazi ne devono essere somministrate con cautela nei pazienti in trattamento con questi farmaci per evitare eccessiva ipotensione. Anticolinergici : l'associazione di fenotiazine e farmaci parasimpaticolitici richiede cautela in quanto puo' favorire la comparsa di caratteristici effetti collaterali. Farmaci ad attivita' leucopenizzante: le fenotiazine non debbono essere associate a fenilbutazone, derivati tiouracilici ed al tri farmaci potenzialmente mielotossici per l'effetto sinergico depres sivo sulla crasi ematica. Metrizamide: tale sostanza aumenta il rischi o di convulsioni da fenotiazine. E' necessario quindi sospendere la te rapia almeno 48 ore prima di un esame mielografico e la somministrazio ne non deve essere ripresa prima di 24 ore dall'esecuzione di questo. Alcool: e' sconsigliabile l'assunzione di alcool durante la terapia, i n quanto puo' facilitare gli effetti collaterali centrali da fenotiazi ne. Levodopa: gli effetti di tale sostanza sono specificamente antagon izzati dalle fenotiazine; per questo motivo le fenotiazine devono esse re evitate o usate con cautela nei soggetti con morbo di Parkinson. An tiacidi: evitare l'ingestione del prodotto assieme ad antiacidi o altr e sostanze che possono ridurre l'assorbimento delle fenotiazine. Altri tipi di interazioni. I metaboliti urinari delle fenotiazine possono i mpartire una colorazione scura alle urine e dare risposte falsamente p ositive ai test dell'urobilinogeno, dell'amilasi, delle uroporfirine, dei porfobilinogeni e dell'acido 5-idrossi-indolacetico. Poiche' le fe notiazine possono causare una diminuzione della secrezione adrenocorti coide come conseguenza di un diminuito rilascio di corticotropina, la perfenazina puo' interferire con il test al metirapone di funzionalita ' ipotalamo-ipofisaria. Nelle pazienti in trattamento con fenotiazine il test di gravidanza effettuato sulle urine puo' fornire risultati si a falsi positivi che falsi negativi. I pazienti trattati con dosi tera peutiche di fenotiazine possono mostrare variazioni del tracciato elet trocardiografico, come allungamento dell'intervallo QT, accompagnato d a estensione, riduzione e depressione dell'onda T. A dosaggi piu' alti puo' insorgere un abbassamento e un'inversione dell'onda T. Quando i neurolettici sono somministrati in concomitanza con farmaci che prolun gano il QT, il rischio di insorgenza di aritmie cardiache aumenta. Non somministrare in concomitanza con farmaci che determinano alterazioni degli elettroliti. Farmaci metabolizzati dal Citocromo P450 2D6 L'att ivita' biochimica dell'isoenzima citocromo P450 2D6 (debrisochina idro ssilasi) che metabolizza il farmaco e' ridotta in un sottogruppo della popolazione caucasica (circa il 7-10% della popolazione caucasica e' composta da soggetti detti “scarsi metabolizzatori”); non sono tuttavi a disponibili stime affidabili sulla prevalenza della ridotta attivita ' dell'isoenzima P450 2D6 nelle popolazioni asiatiche, africane e altr e. Gli “scarsi metabolizzatori” presentano concentrazioni plasmatiche di antidepressivi triciclici (tricyclic antidepressants, TCA) piu' ele vate di quanto atteso, dopo somministrazione di dosaggi usuali. A seco nda della frazione del farmaco metabo-lizzata dal P450 2D6, l'aumento della concentrazione plasmatica puo' essere minimo o abbastanza elevat o (pari a 8 volte l'aumento dell'AUC plasmatica dell'antidepressivo tr iciclico). Inoltre, alcuni farmaci inibiscono l'attivita' di questo is oenzima e rendono i soggetti metabolizzatori normali simili agli scars i metabolizzatori. Un individuo stabile ad un dato dosaggio di TCA puo ' sviluppare una fortissima tossicita' se viene sottoposto a terapia c oncomitante con uno di detti farmaci inibitori. I farmaci inibitori de l citocromo P450 2D6 ne comprendono alcuni che non vengono metabolizza ti dall'enzima (chinidina, cimetidina) e molti che sono dei substrati del P450 2D6 (molti altri antidepressivi, le fenotiazine e gli antiari tmici di tipo 1C propafenone e flecainide). Tutti gli inibitori selett ivi del re-uptake della serotonina (SSRI), come la fluoxetina, la sert ralina e la paroxetina, inibiscono il P450 2D6, ma l'ampiezza di tale inibizione puo' variare. La misura in cui le interazioni dei TCA con g li SSRI puo' porre problemi clinici dipende dal grado di inibizione e dalla farmacocinetica degli SSRI coinvolti. Ciononostante, occorre cau tela nella somministrazione combinata di TCA e qualsiasi SSRI e anche nel passaggio da una categoria di farmaci all'altra. Particolarmente i mportante il fatto che debba trascorrere un tempo sufficiente prima di iniziare il trattamento con TCA in un paziente che abbia interrotto l 'assunzione di fluoxetina. L'uso concomitante di antidepressivi tricic lici e farmaci che possono inibire il citocromo P450 2D6 puo' richiede re dosi inferiori a quelle comunemente prescritte sia per gli altri fa rmaci.
EFFETTI INDESIDERATI Gli effetti collaterali osservati sono stati lievi e transitori. Dopo trattamento con perfenazina per uso parenterale sono una rara evenienz a capogiri o significativa ipotensione. Non tutti gli eventi avversi r iportati in seguito sono stati riferiti con l'uso di Trilafon; tuttavi a, a causa delle analogie farmacologiche tra i vari derivati delle fen otiazine e' necessario considerarli singolarmente. Con il gruppo delle piperazine (a cui appartiene la perfenazina) i sintomi piu' comuni so no quelli extrapiramidali mentre altri sono meno frequenti (ad esempio , sedazione, ittero, discrasia ematica, convulsioni ed effetti sul sis tema nervoso autonomo). Reazioni extrapiramidali opistotono, trisma, t orcicollo, torcicollo spastico, dolore e intorpidimento agli arti, irr equietezza motoria, crisi oculogire, iperriflessia, distonia, inclusi protrusione, alterazione del colore, dolore e arrotolamento della lin gua, spasmo tonico dei muscoli masticatori, senso di costrizione alla gola, dizione confusa, disfagia, impossibilita' a star seduti, discine sia, parkinsonismo e atassia. I sintomi extrapiramidali possono solita mente essere controllati con l'uso concomitante di agenti anti-parkins oniani, quali benzatropina mesilato, e/o con la riduzione del dosaggio . Tuttavia, in alcuni casi le reazioni extrapiramidali possono persist ere dopo l'interruzione del trattamento con perfenazina. Come con tutt i gli agenti antipsicotici, la discinesia tardiva puo' comparire in al cuni pazienti in terapia a lungo termine ovvero puo' insorgere dopo l' interruzione del trattamento. Sebbene il rischio sembri maggiore negli anziani, specialmente nelle donne, trattati con alte dosi di farmaco, tale fenomeno puo' anche verificarsi in pazienti di ambo i sessi e ne i bambini. I sintomi sono persistenti ed in alcuni pazienti sembrano i rreversibili. Sebbene molto meno comunemente che con l'uso prolungato, questa sindrome puo' svilupparsi dopo periodi di trattamento relativa mente brevi e a basse dosi. Qualora insorgessero questi sintomi, si su ggerisce di interrompere il trattamento con tutti gli agenti antipsico tici. La sindrome potrebbe venire nascosta qualora fosse necessario is tituire nuovamente il trattamento, aumentare il dosaggio o passare ad un altro agente antipsicotico. Lievi movimenti vermicolari della lingu a possono essere un segno precoce della sindrome. Interrompendo il tra ttamento in questo momento, la sindrome completa potrebbe non sviluppa rsi. Edema cerebrale; anomalie delle proteine del fluido cerebrospinal e; attacchi convulsivi, particolarmente in pazienti con anomalie dell' EEC o con storia di tali disturbi, e cefalea. In pazienti trattati con farmaci neurolettici e' stata segnalata sindrome neurolettica maligna (SNM). Non esiste alcun trattamento specifico; la somministrazione de l farmaco neurolettico dovrebbe essere interrotta immediatamente e si dovrebbe iniziare un trattamento di supporto intensivo idoneo. Se dopo la guarigione dalla SNM per il paziente e' richiesto un trattamento c on farmaci antipsicotici, e' consigliabile un monitoraggio cautelativo , in quanto la SNM potrebbe ripresentarsi. Puo' subentrare sonnolenza, soprattutto nel corso della prima o seconda settimana di trattamento; dopo di che,solitamente, tale disturbo scompare. Gli effetti ipnotici sembrano essere minimi, specialmente in pazienti cui e' permesso rima nere attivi. Aggravamento paradosso di sintomi psicotici, stati simil- catatonici, reazioni paranoiche, letargia, eccitamento paradosso, irre quietezza, iperattivita', confusione notturna, sogni bizzarri e insonn ia. Iperriflessia e' stata riferita nel neonato quando una fenotiazina e' stata somministrata nel corso della gravidanza. Occasionalmente se cchezza delle fauci o salivazione, nausea, vomito, ritenzione gastrica , diarrea, anoressia, stipsi, stitichezza ostinata, fecaloma, ritenzio ne urinaria, frequente bisogno di urinare o incontinenza, paralisi del la vescica, poliuria, congestione nasale, pallore, miosi, midriasi, vi sione offuscata, glaucoma, sudorazione, ipertensione, ipotensione e al terata frequenza del polso. Significativi effetti autonomi sono risult ati poco frequenti in pazienti trattati con meno di 24 mg di perfenazi na al giorno. A seguito di terapia con fenotiazina puo' occasionalment e verificarsi ileo adinamico che, se grave, puo' causare complicanze e decesso. Cio' e' particolarmente preoccupante nei pazienti psichiatri ci che possono non richiedere spontaneamente di essere trattati per ta le condizione. Occasionalmente si possono verificare orticaria, eritem a, eczema, dermatite esfoliativa, prurito, fotosensibilita', asma, feb bre, reazioni anafilattoidi ed edema della laringe. Edema angioneuroti co e dermatite da contatto sono stati riferiti nel personale infermier istico che ha somministrato le fenotiazine. In casi estremamente rari, l'idiosincrasia individuale ovvero l'ipersensibilita' alle fenotiazin e hanno causato edema cerebrale, collasso circolatorio e decesso. Latt azione, galattorrea, moderato ingrossamento mammario nelle donne e gin ecomastia negli uomini dopo dosi elevate, disturbi del ciclo mestruale , amenorrea, alterazioni della libido, inibizione dell'eiaculazione, i perglicemia, ipoglicemia, glicosuria, sindrome della secrezione inappr opriata dell'ormone antidiuretico (ADH). Ipotensione posturale, tachic ardia (specialmente con improvviso marcato aumento del dosaggio), brad icardia, arresto cardiaco, svenimento e capogiri. Talvolta l'effetto i potensivo puo' provocare una condizione simile allo shock. Alterazioni non specifiche (effetto simil-chinidinico), solitamente reversibili, dell'ECG sono state osservate in alcuni pazienti sottoposti a trattame nto con tranquillanti fenotiazinici. I seguenti effetti indesiderati s ono stati osservati con altri farmaci della stessa classe: casi rari d i prolungamento del QT, aritmie ventricolari come torsione di punta, t achicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare ed arresto cardiac o. In pazienti sottoposti a trattamento con fenotiazine e' stata occas ionalmente riferita morte improvvisa. In alcuni casi, il decesso era d ovuto apparentemente ad arresto cardiaco; in altri, la causa sembrava essere asfissia dovuta ad insufficienza del riflesso della tosse. In a lcuni pazienti non e' stato possibile determinare la causa di morte ne ' stabilire se la morte fosse da attribuire alla fenotiazina. Agranulo citosi, eosinofilia, leucopenia, anemia emolitica, porpora trombocitop enica e pancitopenia. La maggior parte dei casi di agranulocitosi sono avvenuti tra la quarta e la decima settimana di terapia. Puo' insorge re danno epatico (stasi biliare) solitamente reversibile, tuttavia e' stato registrato ittero cronico.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Non somministrare nel corso del primo trimestre di gravidanza. Nell'ul teriore periodo, il prodotto deve essere somministrato solo quando rit enuto essenziale e comunque sempre sotto il diretto controllo del medi co. Poiche' le fenotiazine vengono escrete rapidamente nel latte mater no, deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o il farmaco, tenendo in considerazione l'importanza della terapia per la madre.
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