ECCIPIENTI >>Nucleo: cellulosa microcristallina, ipromellosa, cisteina cloridrato monoidrato, magnesio stearato. >>Rivestimento: ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido E171, cera carnauba. >>Inchiostro per la stampa: ossido di ferro nero E172, ipromellosa.
INDICAZIONI E' indicato come aiuto alla cessazione dell'abitudine al fumo unitamen te ad un supporto motivazionale in pazienti nicotino-dipendenti.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR Controindicato in pazienti con ipersensibilita' al bupropione o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Controindicato in pazienti con patologie a carattere convulsivo in corso o con qualsiasi precedente di convulsi oni. Controindicato in pazienti per i quali sia nota una patologia tum orale del sistema nervoso centrale (SNC). Controindicato nei pazienti che, in qualsiasi momento durante il trattamento, interrompano bruscam ente l'assunzione di alcool o di qualsiasi medicinale noto per essere associato al rischio di convulsioni alla sospensione (in particolare b enzodiazepine o farmaci benzodiazepino-simili). Controindicato in pazi enti con diagnosi attuale o pregressa di bulimia od anoressia nervosa. Controindicato in pazienti con cirrosi epatica grave. E' controindica to l'uso concomitante di a inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO). Fra l'interruzione del trattamento con inibitori irreversibili delle m onoamino-ossidasi e l'inizio del trattamento devono trascorrere almeno 14 giorni. Per gli inibitori reversibili delle monoamino-ossidasi, e' sufficiente un periodo di 24 ore. Controindicato in pazienti con anam nesi di disturbo bipolare dal momento che puo' facilitare l'insorgenza di un episodio maniacale durante la fase depressiva della loro malatt ia. Non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con altri medicinali che contengano bupropione dal momento che l'incidenza delle convulsioni e' dose-dipendente.
POSOLOGIA Deve essere impiegato secondo quanto indicato dalle linee guida sulla cessazione del fumo. I medici prescrittori devono verificare la motiva zione del paziente a smettere di fumare. Le terapie per la cessazione del fumo ottengono il successo con maggiore probabilita' in quei pazie nti che siano motivati a smettere e siano sostenuti da un supporto mot ivazionale alla cessazione del fumo. Le compresse devono essere deglut ite intere. Le compresse non debbono essere frantumate o masticate, po iche' questo puo' portare ad un aumento del rischio di effetti indesid erati incluse le convulsioni. Puo' essere assunto con o senza cibo. I pazienti devono essere trattati per 7-9 settimane. Nonostante non sian o attese reazioni dovute alla cessazione dell'assunzione, puo' essere preso in considerazione un periodo di riduzione progressiva dell'assun zione del farmaco. Nel caso non si manifesti alcun effetto alla settim a settimana, il trattamento deve essere interrotto. Adulti: si raccoma nda di iniziare il trattamento mentre il paziente e' ancora fumatore e di fissare una data di cessazione dell'abitudine al fumo entro le pri me due settimane di trattamento, preferibilmente durante la seconda se ttimana. La dose iniziale e' di 150 mg da assumersi una volta al giorn o per sei giorni, aumentando a 150 mg due volte al giorno a partire da l settimo giorno. Fra due dosi successive deve essere lasciato un inte rvallo di almeno 8 ore. La dose singola massima non deve superare i 15 0 mg e la dose totale giornaliera massima non deve superare i 300 mg. L'insonnia e' un evento avverso molto comune che puo' essere ridotto e vitando di assumere la dose al momento di coricarsi (avendo cura in og ni caso di porre un intervallo di almeno 8 ore fra ciascuna dose). Bam bini ed Adolescenti: l'impiego in pazienti di eta' inferiore a 18 anni non e' raccomandato in quanto la sicurezza e l'efficacia del farmaco non sono state valutate in tali pazienti. Pazienti anziani: deve esser e somministrato con cautela nei pazienti anziani. In alcuni individui anziani non puo' essere esclusa una maggiore sensibilita'. La dose rac comandata nell'anziano e' di 150 mg una volta al giorno. Pazienti con insufficienza epatica: deve essere somministrato con cautela nei pazie nti con compromissione epatica. A causa della maggiore variabilita' de lla farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica lieve-moder ata, la dose raccomandata in tali pazienti e' di 150 mg una volta al g iorno. Pazienti con insufficienza renale: deve essere somministrato co n cautela nei pazienti con insufficienza renale. La dose raccomandata in tali pazienti e' di 150 mg una volta al giorno.
CONSERVAZIONE Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Conservare nella confezione originale.
AVVERTENZE Patologie convulsive: non si deve superare la dose raccomandata poiche ' l'uso di bupropione e' associato con un rischio di convulsioni corre lato al dosaggio. A dosi fino alla dose massima giornaliera raccomanda ta (300 mg al giorno), l'incidenza di convulsioni e' di circa lo 0,1% (1/1000). In presenza di fattori di rischio predisponenti che abbassan o la soglia delle convulsioni, l'uso aumenta il rischio di crisi convu lsive. Non deve essere impiegato in pazienti che presentino fattori di rischio predisponenti, a meno che non sussistano ragioni cliniche irr inunciabili sulla base delle quali il potenziale rischio di convulsion i sia giustificato dal potenziale beneficio clinico atteso dalla cessa zione del fumo. In questi pazienti deve essere considerata una dose ma ssima di 150 mg al giorno per tutta la durata del trattamento. Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una valutazione dei fattori di r ischio predisponenti alla comparsa di convulsioni, che includono: la s omministrazione concomitante di altri medicinali noti per abbassare la soglia della comparsa di convulsioni. Per i pazienti cui vengano pres critti tali farmaci durante il trattamento, deve essere considerata un a dose massima di 150 mg al giorno per il rimanente periodo di trattam ento. Abuso di alcol, precedente trauma cranico, diabete trattato con ipoglicemizzanti o insulina, uso di farmaci anoressizzanti o stimolant i. La terapia deve essere interrotta, e non successivamente ripresa, i n pazienti in cui si siano verificate convulsioni durante il trattamen to. Interazioni: i livelli plasmatici di bupropione o dei suoi metabol iti possono essere alterati a causa di interazioni farmacocinetiche, c he possono aumentare il rischio di insorgenza di eventi indesiderati. Deve pertanto essere usata cautela quando bupropione viene somministra to in concomitanza con medicinali che possono indurre o inibire il met abolismo di bupropione. Bupropione inibisce il metabolismo indotto dal citocromo P450 2D6. Si consiglia quindi cautela nella somministrazion e concomitante di medicinali metabolizzati da questo enzima. Neuropsic hiatria: e' un inibitore, ad azione centrale, della ricaptazione della noradrenalina/dopamina. Sono state segnalate reazioni a carattere neu ropsichiatrico. In particolare, in pazienti con anamnesi nota di malat tia psichiatrica, e' stata riscontrata una sintomatologia di tipo psic otico e maniacale. L'umore depresso puo' essere un sintomo dell'astine nza da nicotina. In pazienti che tentavano di smettere di fumare e' st ata segnalata depressione, raramente accompagnata da ideazioni e compo rtamenti suicidari. Questi sintomi sono stati segnalati anche durante il trattamento e generalmente si sono verificati nelle fasi iniziali d el trattamento. In alcuni paesi bupropione e' indicato per il trattame nto della depressione. Una meta-analisi degli studi clinici, controlla ti con placebo, condotti con farmaci antidepressivi, in adulti con dis turbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici, ha mostrato u n aumento di rischio di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti di eta' inferiore ai 25 anni, trattati con gli antidepressivi, rispet to a placebo. Ipersensibilita': l'uso deve essere interrotto se il paz iente manifesta ipersensibilita' durante il trattamento. I sintomi inc ludono tipicamente rash cutaneo, prurito, orticaria o dolore al torace , ma possono insorgere anche reazioni piu' gravi quali angioedema, dis pnea/broncospasmo, shock anafilattico, eritema multiforme o sindrome d i Stevens-Johnson. Sono stati riportati anche artralgia, mialgia e feb bre associati a rash e ad altri sintomi associabili a ipersensibilita' ritardata. Questi sintomi possono essere assimilati alla cosiddetta m alattia da siero. Ipertensione: nella pratica clinica e' stata segnala ta ipertensione, talora grave e che ha reso necessario un trattamento acuto, in pazienti trattati con bupropione da solo od in combinazione con terapia sostitutiva della nicotina. Questo fenomeno e' stato osser vato in pazienti con o senza ipertensione preesistente. Particolarment e in pazienti con precedenti di ipertensione, si deve misurare la pres sione arteriosa all'inizio del trattamento con bupropione e si devono effettuare controlli successivi. Deve essere presa in considerazione l a possibilita' di interrompere la terapia qualora si verifichi un aume nto clinicamente significativo della pressione arteriosa. Dati limitat i provenienti da studi clinici suggeriscono che si possono ottenere ta ssi piu' elevati di cessazione dell'abitudine al fumo associando all'i mpiego del farmaco sistemi transdermici per la somministrazione di nic otina (STN). Tuttavia nei gruppi trattati con la combinazione e' stata osservata una maggiore incidenza di ipertensione ad insorgenza nel co rso del trattamento. Se viene impiegata una terapia di combinazione co n sistemi transdermici per la somministrazione di nicotina, si deve ad ottare cautela e si devono effettuare controlli settimanali della pres sione arteriosa. Anziani: l'esperienza clinica con bupropione non ha i dentificato alcuna differenza nella tollerabilita' fra i pazienti anzi ani e gli altri adulti. Tuttavia non si puo' escludere una maggiore se nsibilita' di alcuni anziani. Pertanto, poiche' i pazienti piu' anzian i possono con maggiore probabilita' avere una funzionalita' renale rid otta, in tali pazienti la dose raccomandata e' di 150 mg una volta al giorno. Pazienti con compromissione epatica: bupropione viene ampiamen te metabolizzato nel fegato a metaboliti attivi che a loro volta sono ulteriormente metabolizzati. Non sono state osservate differenze stati sticamente significative nella farmacocinetica di bupropione quando so mministrato a pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata, rispet to a volontari sani, ma i livelli plasmatici di bupropione si sono mos trati soggetti ad una maggiore variabilita' fra i singoli pazienti. Pe rtanto deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromission e epatica da lieve a moderata per i quali e' raccomandata la dose di 1 50 mg una volta al giorno. Pazienti con compromissione renale: bupropi one viene escreto principalmente nelle urine cosi' come i suoi metabol iti. Pertanto in pazienti con compromissione renale si raccomanda la d ose di 150 mg una volta al giorno, poiche' il bupropione ed i suoi met aboliti attivi possono accumularsi in quantita' superiore al normale. Il paziente deve essere attentamente controllato per possibili effetti indesiderati che possono indicare livelli elevati del farmaco o dei s uoi metaboliti.
INTERAZIONI In pazienti che assumono medicinali noti per abbassare la soglia delle convulsioni, il farmaco deve essere impiegato solo se sussistano ragi oni cliniche irrinunciabili sulla base delle quali l'aumento del risch io di convulsioni sia giustificato dal potenziale beneficio medico att eso dalla cessazione del fumo. L'effetto di bupropione su altri medici nali: sebbene non sia metabolizzato dall'isoenzima CYP2D6, bupropione ed il suo principale metabolita, idrossibupropione, sono inibitori del la via metabolica mediata dall'isoenzima CYP2D6. La somministrazione c ontemporanea di bupropione cloridrato e desipramina in volontari sani, noti per essere metabolizzatori estensivi dell'isoenzima CYP2D6, ha d eterminato aumenti rilevanti (da 2 a 5 volte) della Cmax e della AUC d ella desipramina. L'inibizione dell'isoenzima CYP2D6 si e' mantenuta p er almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di bupropione cloridrato. La ter apia concomitante con medicinali con ridotto indice terapeutico, princ ipalmente metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6, deve essere iniziata al livello inferiore dell'intervallo posologico del farmaco somministrat o in concomitanza. Tali medicinali includono alcuni antidepressivi (p. es. desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicotici (p.es. risperi done, tioridazina), beta-bloccanti (p.es. metoprololo), e anti-aritmic i di Tipo 1C (p.es. propafenone, flecainide). Se viene aggiunto al tra ttamento di un paziente gia' in terapia con uno di tali medicinali, de ve essere presa in considerazione la necessita' di diminuire la dose d el medicinale originale. In questi casi deve essere attentamente consi derato il beneficio atteso dal trattamento rispetto ai rischi potenzia li. Sebbene il citalopram non sia metabolizzato prevalentemente dall'i soenzima CYP2D6, in uno studio bupropione ha determinato l'aumento del la Cmax e della AUC del citalopram rispettivamente del 30% e del 40%. L'effetto di altri medicinali su bupropione: Il bupropione e' metaboli zzato nel suo maggiore metabolita attivo idrossibupropione, principalm ente dal citocromo P450 CYP2B6. La co-somministrazione di medicinali c he possono influenzare l'isoenzima CYP2B6 (ad es. substrati del CYP2B6 : ciclofosfamide, ifosfamide, e inibitori del CYP2B6: orfenadrina, tic lopidina, clopidogrel), possono determinare un aumento dei livelli pla smatici di bupropione e una diminuzione dei livelli plasmatici del met abolita attivo idrossi-bupropione. Le conseguenze cliniche dell'intera zione con il sistema enzimatico CYP2B6 e le conseguenti modifiche nel rapporto fra il bupropione e l'idrossi-bupropione non sono attualmente note. Poiche' bupropione viene ampiamente metabolizzato, si consiglia cautela quando venga somministrato in concomitanza di medicinali noti per indurre il metabolismo (ad es. carbamazepina, fenitoina) o di ini birlo (p. es. valproato) perche' questi possono modificare la sua effi cacia clinica e la sua sicurezza. In una serie di studi condotti in vo lontari sani, ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o ritonavir 100 mg piu' lopinavir 400 mg (Kaletra) due vol te al giorno hanno ridotto l'esposizione di bupropione e dei suoi meta boliti maggiori in modo dose dipendente dal 20 all'80% circa. Si ritie ne che questo effetto sia dovuto all'induzione del metabolismo di bupr opione. Nei pazienti trattati con ritonavir puo' essere necessario aum entare le dosi di bupropione ma la dose massima raccomandata per bupro pione non deve essere superata. La nicotina, somministrata mediante si stemi transdermici (cerotti), non ha manifestato effetti sulla farmaco cinetica del bupropione e dei suoi metaboliti. Altre interazioni: Il f umo e' associato ad un aumento dell'attivita' del complesso enzimatico CYP1A2. A seguito della cessazione dell'abitudine al fumo, si puo' ve rificare una riduzione nella clearance dei medicinali metabolizzati da questo enzima, cio' puo' dar luogo all'aumento dei livelli plasmatici di tali prodotti medicinali. Tale aumento puo' essere particolarmente importante per quei medicinali, con ridotto indice terapeutico (quali ad es., teofillina, tacrina e clozapina) che sono principalmente meta bolizzati dal sistema enzimatico CYP1A2. Non sono conosciute le conseg uenze cliniche della cessazione dell'abitudine al fumo su altri prodot ti medicinali che sono metabolizzati parzialmente dal complesso enzima tico CYP1A2 (quali ad esempio imipramina, olanzapina, clomipramina e f luvoxamina). Inoltre, dati limitati indicano che il metabolismo della flecainide o della pentazocina possono anche essere indotti dall'abitu dine al fumo. La somministrazione di ZYBAN a pazienti che sono in trat tamento con levodopa o con amantadina deve essere intrapresa con caute la. Dati clinici limitati suggeriscono una maggiore incidenza di effet ti indesiderati in pazienti che ricevono bupropione in concomitanza co n levodopa o amantadina. Sebbene i dati clinici non evidenzino una int erazione farmacocinetica fra il bupropione e l'alcool, vi sono state r are segnalazioni di eventi avversi neuropsichiatrici o di ridotta toll eranza all'alcool in pazienti che assumevano bevande alcooliche durant e il trattamento. Il consumo di alcool durante il trattamento deve ess ere ridotto al minimo o escluso. Poiche' gli inibitori delle monoamino ossidasi A e B promuovono anch'essi il metabolismo delle catecolamine , con un meccanismo differente da quello del bupropione, l'impiego con comitante con degli inibitori delle monoamino ossidasi e' controindica to. Esiste infatti un aumento della possibilita' di reazioni avverse a seguito della somministrazione concomitante di tali farmaci. Si devon o lasciar trascorrere almeno 14 giorni dall'interrruzione del trattame nto con inibitori irreversibili delle monoamino ossidasi (IMAO) e l'in izio del trattamento. Per quanto riguarda gli inibitori reversibili de lle monoamino ossidasi (IMAO) e' sufficiente un periodo di 24 ore. Gli studi suggeriscono che l'esposizione al bupropione puo' essere aument ata quando le compresse di bupropione a rilascio prolungato sono assun te con un pasto ad alto contenuto lipidico.
EFFETTI INDESIDERATI La lista sotto riportata fornisce informazioni sugli effetti indesider ati identificati dall'esperienza clinica, suddivisi per incidenza e se condo la classificazione Organo Sistema. E' importante tenere conto ch e la cessazione dell'abitudine al fumo viene spesso associata con i si ntomi derivanti dall'astinenza da nicotina (p. es. agitazione, insonni a, tremore, sudorazione), alcuni dei quali vengono riscontrati anche t ra gli eventi avversi associati al farmaco. Gli effetti indesiderati s ono elencati in accordo con la frequenza della loro manifestazione, se condo la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/10 0, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1 .000), molto raro (< 1/10.000). >>Disturbi del sistema immunitario. Co muni: reazioni di ipersensibilita' quali orticaria; Raro: reazioni di ipersensibilita' piu' gravi, incluse angioedema, dispnea/broncospasmo e shock anafilattico; atralgia, mialgia e febbre sono state anche segn alate in associazione con rash ed altri sintomi indicativi di ipersens ibilita' ritardata; questi sintomi possono essere simili a quelli dell a malattia da siero. >>Disturbi del metabolismo e della nutrizione. No n comune: anoressia; Raro: alterazioni della glicemia. >>Disturbi psic hiatrici. Molto comune: insonnia; Comune: depressione, agitazione, ans ia; Non comune: confusione; Raro: irritabilita', ostilita', allucinazi oni, depersonalizzazione, sogni vividi inclusi gli incubi; Molto raro: delusioni, ideazione paranoica, irrequietezza, aggressivita'; Non not o: ideazione e comportamento suicidari. >>Patologie del sistema nervos o. Comune: tremore, disturbi della concentrazione, cefalea, capogiri, alterazioni del gusto; Raro: convulsioni (vedere nota a fine tabella), distonia, atassia, parkinsonismo, incoordinazione, disturbi della mem oria, parestesie, sincope. >>Patologie dell'occhio. Non comune: distur bi visivi. >>Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: tinn ito. >>Patologie cardiache. Non comune: tachicardia; Raro: palpitazion i. >>Patologie vascolari. Non comune: aumento pressorio (talvolta grav e), vampate; Raro: vasodilatazione, ipotensione posturale. >>Patologie gastrointestinali. Comune: secchezza delle fauci, disturbi gastrointe stinali inclusi nausea e vomito, dolore addominale, stipsi. >>Patologi e epatobiliari. Raro: innalzamento degli enzimi epatici, ittero, epati te. >>Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash, p rurito, sudorazione; Raro: sono stati segnalati anche eritema multifor me e sindrome di Stevens-Johnson, riacutizzazione di psoriasi. >>Patol ogie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo. Raro: s pasmi muscolari (tic). >>Patologie renali e urinarie. Raro: pollachiur ia e/o ritenzione urinaria; Comune: febbre; Non comune: dolore toracic o, astenia. L'ipersensibilita' si puo' manifestare sotto forma di reaz ioni cutanee. Le convulsioni piu' comuni sono generalizzate tonico-clo niche, una tipologia che puo' dar luogo in alcuni casi a confusione o deficit nella memoria successivi all'attacco.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO La sicurezza per l'uso in gravidanza non e' stata stabilita. In uno st udio retrospettivo, su oltre un migliaio di esposizioni al bupropione verificatesi nel primo trimestre di gravidanza, non si e' osservata un a proporzione di malformazioni congenite o di malformazioni cardiovasc olari superiore a quanto osservato con l'uso di altri antidepressivi. La valutazione degli studi sperimentali nell'animale non ha indicato e ffetti dannosi diretti od indiretti sullo sviluppo embrio-fetale, sull 'andamento della gestazione e sullo sviluppo peri- o post-natale. L'es posizione nell'animale, tuttavia, era simile all'esposizione sistemica raggiunta nell'uomo alla massima dose raccomandata. Il rischio potenz iale nell'uomo non e' noto. Le donne in gravidanza devono essere incor aggiate a smettere di fumare senza l'impiego di una terapia farmacolog ica. Non deve essere usato in gravidanza. Poiche' bupropione ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano, si deve raccomandare alle ma dri di non allattare al seno durante il trattamento.
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