CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA Inibitori della testosterone-5-alfa-reduttasi.
PRINCIPI ATTIVI Dutasteride.
ECCIPIENTI >>Nucleo: mono e digliceridi dell'acido caprilico/caprico; butilidross itoluene (E321). >>Rivestimento: gelatina; glicerolo; titanio diossido (E171); ossido di ferro giallo (E172); trigliceridi a catena media; l ecitina. >>Inchiostro rosso contenente: ossido di ferro rosso (E172) c ome colorante, polivinil acetato ftalato, glicole propilenico, e Macro gol 400.
INDICAZIONI Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell'iperplasia prostatica benigna (IPB). Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e d ell'intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi dell'iperplasia prostatica benigna.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR Donne, bambini ed adolescenti. Ipersensibilita' alla dutasteride, ad a ltri inibitori della 5-alfa reduttasi o ad uno qualsiasi degli eccipie nti. Pazienti con grave insufficienza epatica.
POSOLOGIA Puo' essere somministrato da solo o in combinazione con l'alfa bloccan te tamsulosina (0,4 mg). Adulti (inclusi gli anziani): una capsula (0, 5 mg) al giorno per via orale. Le capsule devono essere deglutite inte re e non devono essere masticate o aperte poiche' il contatto con il c ontenuto puo' provocare un'irritazione della mucosa orofaringea. Posso no essere assunte con o senza cibo. Sebbene sia possibile osservare un precoce miglioramento, possono essere richiesti fino a 6 mesi prima d i ottenere una risposta al trattamento. Non e' richiesto aggiustamento della dose negli anziani. L'effetto dell'insufficienza renale sulla f armacocinetica della dutasteride non e' stato studiato. Non e' previst o aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale. L'eff etto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasterid e non e' stato studiato pertanto si deve usare attenzione in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. E' controindicato in pa zienti con grave insufficienza epatica.
CONSERVAZIONE Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.
AVVERTENZE La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un'attenta cons iderazione del rischio beneficio a causa del potenziale aumento di ris chio di eventi avversi e dopo la considerazione di un'opzione terapeut ica alternativa che comprenda le monoterapie. Nei pazienti con iperpla sia prostatica benigna deve essere eseguita una esplorazione rettale c ome pure altre valutazioni per il cancro alla prostata prima di inizia re il trattamento e in seguito periodicamente. La dutasteride viene as sorbita attraverso la pelle. In caso di contatto con capsule non integ re, l'area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e s apone. La dutasteride non e' stata studiata in pazienti con malattie e patiche. Si deve prestare attenzione nella somministrazione di dutaste ride a pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. La conc entrazione sierica dell'antigene specifico prostatico (PSA) e' un impo rtante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. Generalmente una concentrazione sierica totale di PSA superiore a 4 n g/ml (Hybritech) richiede una ulteriore valutazione e l'eventuale deci sione di effettuare una biopsia della prostata. Tenere presente che un valore basale di PSA inferiore a 4 ng/ml in pazienti trattati non esc lude una diagnosi di un cancro alla prostata. Il medicinale determina una diminuzione della concentrazione sierica di PSA di circa il 50% do po 6 mesi in pazienti affetti da iperplasia prostatica benigna, anche in presenza di cancro alla prostata. Nonostante possano esserci delle variazioni individuali, si puo' prevedere una diminuzione del PSA di c irca il 50% come osservato per l'intera gamma di valori basali di PSA (da 1,5 a 10 ng/ml). Pertanto per interpretare un singolo valore di PS A in un uomo trattato per sei mesi o piu', i valori di PSA devono esse re raddoppiati per paragonarli con la serie dei valori normali negli u omini non sottoposti a trattamento. Tale aggiustamento mantiene la sen sibilita' e la specificita' del test del PSA e mantiene la sua capacit a' di rilevare il cancro alla prostata. Qualsiasi aumento persistente dei livelli sierici di PSA in un paziente trattato deve essere attenta mente valutato, prendendo anche in considerazione la mancata complianc e alla terapia. I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di b ase entro sei mesi dall'interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l'effetto del prodotto. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati, non e' n ecessario nessun aggiustamento dei valori.
INTERAZIONI La dutasteride e' eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo e' catalizzato da CYP3A4 e CY P3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con poten ti inbitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacoci netica, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente c on verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 ed inibitori d ella glicoproteina P) le concentrazioni sieriche di dutasteride risult avano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti. L'associazione a lungo termine della dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell'enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinav ir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) p uo' aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non e' probab ile che si verifichi una ulteriore inibizione della 5-alfa reduttasi i n seguito all'aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia una riduzi one nella frequenza di dosaggio della dutasteride puo' essere presa in considerazione se si osservano effetti collaterali. Si deve considera re che in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita puo' essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari piu' di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario. La farmacocinetica della dutasteride non e' influenzata dalla somminis trazione di 12 g di colesteramina un'ora prima della somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. Non ha effetti sulla farma cocinetica del warfarin o della digossina. Cio' indica che la dutaster ide non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina P. Studi di interazione in vitro indicano che la dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Durante un picco lo studio (N=24) della durata di 2 settimane su maschi volontari sani, dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farma cocinetica della tamsulosina o della terazosina. Non ci sono state nem meno indicazioni di interazioni farmacodinamiche in questo studio.
EFFETTI INDESIDERATI MONOTERAPIA. Circa il 19% dei 2.167 pazienti trattati con dutasteride durante gli studi clinici della durata di due anni, di fase III, contr ollati con placebo hanno manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi sono stati da lievi a moderati e si sono manifestati a carico del sistema riproduttivo. No n si e' evidenziato alcun cambiamento nel profilo degli eventi avversi nell'estensione degli studi in aperto di ulteriori 2 anni. La seguent e tabella mostra le reazioni avverse rilevate dagli studi clinici cont rollati e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono eventi giudicati dal lo sperimentatore come correlati al farmaco (con un'incidenza maggiore o uguale all'1%) riportati con un'incidenza maggiore nei pazienti tra ttati con dutasteride rispetto a quelli trattati con placebo durante i l primo anno di trattamento. Patologie dell'apparato riproduttivo e de lla mammella: impotenza; libido alterata (diminuita); disturbi dell'ei aculazione; disturbi mammari (che includono ingrossamento e/o dolenzia mammaria). Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche che includono rash, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema. IN COMBINAZIONE CON L'ALFA BLOCCANTE TAMSULOSINA. I dati a 2 anni proven ienti dallo studio CombAT che confrontava la dutasteride 0,5 mg (n=162 3) e la tamsulosina 0,4 mg (n=1611) una volta al giorno da sole e in c ombinazione (n=1610) hanno dimostrato che l'incidenza degli eventi avv ersi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo e il secondo anno di trattamento, e' stata rispettivamente del 2 2% e del 5% con la terapia di combinazione dutasteride/tamsulosina, de l 14% e 5% con dutasteride in monoterapia e 13% e 4% con tamsulosina i n monoterapia. La maggior incidenza di eventi avversi nel gruppo in te rapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta ad una maggior incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente d isturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo. I seguenti even ti avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco sono s tati riportati con un'incidenza maggiore o uguale all'1% durante il pr imo anno di trattamento nell'analisi a 2 anni dello studio CombAT. Pat ologie dell'apparato riproduttivo e della mammella, disturbi psichiatr ici ed esami diagnostici: impotenza; libido alterata (diminuita); dist urbi dell'eiaculazione; disturbi mammari (che includono ingrossamento e/o dolenzia mammaria). Patologie del sistema nervoso: vertigini.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO E' controindicato nelle donne. Dutasteride interferisce sulle caratter istiche del seme (riduzione nella conta spermatica, nel volume del sem e e nella motilita' spermatica) nel soggetto sano. Non si puo' esclude re la possibilita' di una riduzione della fertilita' maschile. La duta steride inibisce la conversione del testosterone a diidrotestosterone e puo', se somministrata ad una gestante, inibire lo sviluppo dei geni tali esterni nel caso di un feto di sesso maschile. Nel liquido semina le di soggetti che assumevano 0,5 mg al giorno sono state trovate picc ole quantita' di dutasteride. Sulla base di studi effettuati negli ani mali, e' improbabile che un feto di sesso maschile possa subire effett i negativi nel caso che la madre sia esposta al liquido seminale di un paziente trattato (il rischio e' maggiore durante le prime 16 settima ne di gravidanza). Tuttavia, come con tutti gli inibitori della 5-alfa reduttasi, quando la "partner" del paziente e' in gravidanza o puo' d iventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l'esposizione della pro pria "partner" al liquido seminale tramite l'uso di un profilattico. N on e' noto se la dutasteride venga escreta nel latte umano.
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